肿瘤浸润NK细胞

自然杀伤细胞是淋巴系来源的细胞毒性先天免疫细胞。1973年由Greenberg AH等发现的非T非B淋巴细胞亚群,可以通过ADCC发挥细胞毒性作用的“null” killer cells。

两年后,这群细胞被报道可以杀伤多种肿瘤细胞,并被冠以“自然 Natural” killer cells。

之后发现NK细胞不仅可以杀伤肿瘤细胞,也可以杀伤病原体,且表达多种激活抑制性受体,这两种受体的平衡后的结果,决定NK细胞的功能

Future Oncol. 2019 Sep;15(26):3053-3069

肿瘤浸润NK细胞

NK细胞可以直接杀伤肿瘤细胞, 或者与其他免疫细胞的相互作用来控制肿瘤的生长。但是从肿瘤活检结果来看,NK细胞较少浸润肿瘤,可能与使用的标志物相关,如NKp46(由NCR1)。NCR1的表达是迄今为止关于NK细胞的最可靠的标记物。NCR1的表达弱于其他特异性基因,如CD4、CD8和CD19。

肿瘤微环境(TME)中NK细胞的存在可能与良好的预后有关。

例如:原发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)肿瘤切片中观察到的NK细胞数量较低,并与肿瘤消退不足相关。肿瘤部位较高水平的NCR1表达与更好的生存相关。

结直肠癌患者中,NK细胞和CD8+T细胞浸润到TME与延长生存期也呈正相关。

胃癌和食管癌中,患者CD56dimNK细胞浸润肿瘤的比例随着疾病的进展而逐渐降低。

非小细胞肺癌(NSCLC)样本显示出低水平的NK细胞浸润和NK抑制性受体的过表达。NK细胞主要浸润肿瘤间质,肺癌组织中NK细胞浸润数量较少与较大的原发癌、吸烟史和较差的患者预后有关。另一项关于NSCLC的研究报道,NK细胞在癌症组织中的频率低于正常肺组织。肿瘤中NK细胞的低百分比主要来自CD16+NK细胞亚群的较少细胞。

一项来自癌症基因组图谱(TCGA)的黑色素瘤RNA测序(RNA-seq)数据的分析显示,如果转移性皮肤黑色素瘤患者的肿瘤显示NK细胞浸润的迹象,则有更好的生存率。此外,在黑色素瘤患者中,较高的NK细胞数量与肿瘤中保护性刺激树突状细胞的存在、患者对抗PD-1免疫治疗的反应性和更好的总生存期相关。对从人类黑色素瘤转移中分离出来的NK细胞的单细胞RNA-seq分析显示,NK细胞存在于黑色素瘤转移中,即使是对检查点阻断没有反应的患者中。

下图为肿瘤浸润NK细胞、CD8T细胞评分

NK评分最高的分别是 LAML、DLBC、TGCT、KIRC、MESO,和CD8+T细胞有所不同。

注释

ACC:肾上腺皮质癌

BLCA:膀胱上皮癌 ;

BRCA:乳腺浸润性癌

CESC:宫颈鳞状细胞癌 颈内腺癌

CHOL:胆管癌;

COAD:结肠腺癌

DLBC: 弥漫性大B细胞淋巴瘤;

ESCA:食管癌

GBM:多形性胶质母细胞瘤;

HNSC:头颈部鳞状细胞癌

KICH:肾嫌色细胞癌 ;

KIRC:肾透明细胞癌;

KIRP:肾乳头状细胞癌 ;

LAML:急性髓细胞性淋巴瘤;

LGG:脑低级别胶质瘤;

LIHC:肝细胞癌;

LUAD:肺腺癌;

LUSC:肺鳞状细胞癌;

MESO:间皮瘤

OV, :卵巢浆液性囊腺癌;

PAAD:胰腺癌;

PCPG:嗜铬细胞瘤和副神经节瘤;

PRAD:前列腺腺癌;

READ:直肠腺癌;

SARC:肉瘤;

SKCM:皮肤黑色素瘤 ;

STAD:胃腺癌 ;

TGCT:睾丸生殖细胞肿瘤 ;

THCA:甲状腺癌;

THYM:胸腺瘤;

UCEC:子宫内膜癌;

UCS:子宫癌肉瘤;

UVM:葡萄膜黑色素瘤 .

NK细胞功能障碍

肿瘤微环境中抑制性细胞、细胞因子、抑制性介质、抑制性受体激活、激活受体下调,改变了NK细胞的功能。

肿瘤细胞可以通过产生免疫抑制细胞因子,如TGFβ来改变细胞外环境,从而降低NK细胞的功能和浸润。

肿瘤细胞还可以通过缺氧条件导致细胞内蛋白mTOR-DRP1的激活,导致NK细胞线粒体碎片化,影响分裂。

间充质干细胞(MSC)和肿瘤细胞产生前列腺素e2(PGE2),从而降低NK的细胞毒性。

调节性T细胞(Treg)可直接抑制NK细胞功能,或通过分泌IL10和TGFβ间接抑制NK细胞。

髓系来源的抑制细胞(MDSC)可以通过分泌一氧化氮(NO)来抑制NK细胞ADCC。肿瘤细胞分泌的IL6和IL8通过STAT3损害NK细胞的活性和功能,抑制NK细胞激活受体NKp30和NKG2D的表达。在许多人类肿瘤中,NK细胞上观察到激活受体NKp46、NKp30、NKG2D、DNAM1和CD16的表达下调,对NK细胞的激活和抗肿瘤功能有直接的负面影响。

此外,肿瘤细胞已被发现会过度产生和脱落这些激活受体(如NKp30配体B7-H6和NKG2D配体MICA和MICB)的配体,从而抑制激活信号通路。

在肿瘤细胞表面表达的金属蛋白酶ADAM17除了参与B7-H6的脱落外,还能够诱导激活的CD16的裂解。肿瘤细胞能够吸引血小板,进而促进NK2GDL和TGFβ的释放,有助于抑制NK细胞的功能。

肿瘤细胞也可以过表达NK抑制受体的配体(如CD155、PD-L1和HLA-E),并增加这些受体的表达,如TIGIT、PD-1和NKG2A,导致浸润NK细胞功能的改变。

主要参考文献

  1. Greenberg AH, Hudson L, Shen L, Roitt IM. Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity due to a “Null” Lymphoid Cell. Nat New Biol. 1973; 242:111–3
  2. Beatriz Cózar et al,Tumor-infiltrating natural killer cells,Cancer Discov. 2021 January 01; 11(1): 34–44.
  3. Kiessling R, Klein E, Wigzell H. “Natural” killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur J Immunol. 1975; 5:112–7.

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